El largo camino hacia el medicamento de prevención del VIH de Gilead, lenacapavir, de aplicación semestral

El Jueves 19 de junio 2025, la FDA aprobó el lenacapavir, que se venderá como Yeztugo, para la prevención del VIH en los EE. UU. El siguiente ensayo, adaptado de “Breakthrough: The Quest for Life-Changing Medicine” de William Pao, analiza el viaje de décadas del lenacapavir hasta su aprobación.

“El largo camino hacia el medicamento de prevención del VIH de Gilead, lenacapavir, de aplicación semestral”

La molécula que 'rompe todas las reglas' es un cambio de paradigma

Por William Pao – 23 de junio de 2025

El jueves, la FDA aprobó el lenacapavir, que se venderá como Yeztugo, para la prevención del VIH en EE. UU. El siguiente ensayo, adaptado del libro “Breakthrough: The Quest for Life-Changing Medicine” de William Pao, recorre el trayecto de décadas que llevó a su aprobación.

Década de 1990: La urgencia de nuevas terapias

A mediados de los años 90, la epidemia de SIDA se había convertido en pandemia: más de 3 millones de nuevas infecciones y más de 1 millón de muertes cada año. Un millón de niños, la mayoría en África subsahariana, habían quedado huérfanos. Las cifras seguían aumentando.

En 1995, la FDA aprobó el primer inhibidor de proteasa: saquinavir, de Roche, lo que transformó el panorama terapéutico. Una combinación de saquinavir con dos inhibidores nucleósidos de transcriptasa inversa (ITIN) redujo las cargas virales a niveles indetectables por hasta un año. La terapia antirretroviral altamente activa (HAART) fue un salvavidas, pero no ideal: hasta 30 tabletas diarias, con efectos secundarios debilitantes y cambios físicos evidentes. Cerca del 25% de los pacientes abandonaban el tratamiento en los primeros ocho meses.

Además del riesgo de resistencia viral, los medicamentos eran inasequibles para millones en países de bajos ingresos. Para el 2000, la necesidad insatisfecha seguía siendo enorme.

El surgimiento de una nueva estrategia

Tomas Cihlar, fascinado por los virus desde joven, fue discípulo del pionero Antonín Holý en Praga, y más tarde se integró a Gilead Sciences, una startup sin productos pero con visión. En 2001, tenofovir disoproxil fumarato (TDF) fue aprobado, marcando el inicio de un portafolio exitoso que aún hoy se receta a millones. Cihlar, entonces virólogo principal, buscaba nuevos blancos terapéuticos.

En 2005, descubrió estudios de Wes Sundquist y Christopher Aiken sobre la cápside del VIH, una estructura cónica que protegía el material genético viral. Mutaciones mínimas en la cápside bastaban para matar el virus. ¿Y si una pequeña molécula pudiera interferir con su ensamblaje?

Un blanco considerado "indrogable"

Los científicos eran escépticos. Las proteínas estructurales como la cápside no suelen tener sitios de unión para fármacos. Un intento previo (2003) con una molécula con débil actividad no prosperó. Pero Cihlar persistió, visitó laboratorios y convenció a Gilead de lanzar un programa de investigación.

Stephen Yant, posdoctorado en Stanford, fue reclutado para crear un ensayo de alta capacidad que midiera la velocidad de ensamblaje de la cápside. La estrategia: buscar compuestos que ralentizaran o aceleraran el ensamblaje, ya que ambos extremos disminuyen la infectividad viral.

Se identificaron compuestos inhibidores y aceleradores. Al aplicar estos a cultivos celulares, se observó que ambos grupos interferían con la replicación del VIH. Las cepas resistentes mutaban en la región del ARN que codifica la cápside, confirmando el blanco.

Los químicos al frente

John Link, un químico motivado por la pérdida de un familiar por SIDA, fue el primero en unirse al proyecto de la cápside. Trabajaron para mejorar la potencia antiviral y estabilidad de los compuestos. Tras años de ajustes, los avances eran mínimos. A punto de rendirse, decidieron explorar los aceleradores.

Entonces, en 2010, en un congreso en Santa Fe, Cihlar vio un póster de Aiken que describía PF74, una molécula de Pfizer que se unía a la cápside. Pfizer había abandonado el proyecto, pero la estructura química inspiró al equipo de Gilead.

PF74 tenía baja potencia y se metabolizaba en 3 minutos. Pero era una semilla valiosa. El equipo creó más de 3,000 compuestos. Tras seis años, lograron una molécula 12,000 veces más potente que PF74 y con una vida media de días, no segundos. La llamaron GS-6207, luego lenacapavir.

Un mecanismo sin precedentes

Lenacapavir actúa en múltiples etapas del ciclo de vida del VIH. Impide la entrada de la cápside al núcleo e interfiere en su ensamblaje, bloqueando la formación de nuevos virus. Pero había un reto: baja solubilidad en agua. No era viable como pastilla oral. La solución: inyectarlo bajo la piel y dejar que se libere lentamente durante meses.

Ensayos clínicos y esperanza

En los primeros estudios en humanos, el lenacapavir fue bien tolerado. En personas con VIH, redujo la carga viral 100 veces. En un estudio de 72 personas con VIH multirresistente, el 88% logró la reducción deseada de carga viral (vs. 17% con placebo). Al año, el 83% tenía carga viral indetectable.

Fue aprobado en Reino Unido, la UE y EE. UU. entre 2022 y 2025, inicialmente para pacientes con VIH multirresistente. La meta futura es combinarlo con otros inhibidores de acción prolongada para tratamientos dos veces al año.

Un cambio de juego global

Moupali Das, médica comprometida con la equidad en salud, vio en lenacapavir una herramienta poderosa para la profilaxis preexposición (PrEP). Las píldoras diarias aún implican estigma. Un fármaco que se aplica cada seis meses sería casi como una vacuna química.

Das sueña con programas de salud pública que proporcionen lenacapavir gratis a poblaciones vulnerables en todo el mundo. “Creo que realmente va a ayudar a terminar con la epidemia del VIH para todos, en todas partes”, dice. “Esto realmente podría cambiar las reglas del juego.”

Ficha Técnica – Lenacapavir (Yeztugo)

Nombre comercial: YeztugoPrincipio activo: Lenacapavir (GS-6207)Desarrollado por: Gilead SciencesAprobación FDA: Junio 2025 (prevención del VIH)

1. Mecanismo de acción- Inhibidor de la cápside del VIH.- Actúa en fases múltiples del ciclo viral:- Fase temprana: impide la entrada del virus al núcleo.- Fase tardía: interfiere con el ensamblaje capsídico, generando viriones defectuosos.

2. Vía de administración y farmacocinética- Vía: subcutánea.- Frecuencia: cada seis meses.- Alta estabilidad y potencia: permanece activo en el organismo por meses.- Baja solubilidad en agua, lo que favorece liberación prolongada.

3. Indicaciones clínicas- VIH multirresistente en adultos.- Potencial uso como profilaxis preexposición (PrEP).- Alternativa para poblaciones con baja adherencia o barreras sociales.

4. Ensayos clínicos- Estudios Fase I–III con resultados positivos:- Reducción ≥100 veces de carga viral.- Alta eficacia en combinación con otros antirretrovirales.- Buena tolerabilidad y seguridad.

5. Innovación estructural- Diseñado para interferir con interacciones proteína-proteína.- Molécula grande y compleja que desafía las reglas de diseño farmacológico convencional.

6. Impacto en salud pública- Descrito como una “vacuna química” por su efecto protector semestral.- Potencial clave para reducir infecciones y mejorar la equidad en VIH.- Facilita programas de prevención en poblaciones vulnerables.

Referencia: William Pao, “Breakthrough: The Quest for Life-Changing Medicine”, STAT News, 2025.